Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad crónica, que se desarrolla progresivamente. La etapa premórbida que se presenta durante la infancia o en la adolescencia, frecuentemente pasa inadvertida, pero conduce a un estado de psicosis desde el inicio de la edad adulta. Por lo anterior, se ha considerado a la esquizofrenia como un síndrome del neurodesarrollo, que involucra alteraciones en la estructura, conectividad y sincronización neuronal, derivadas de múltiples factores genéticos y ambientales.
Aunque son múltiples los factores que pueden conducir a la esquizofrenia, se ha propuesto como uno de sus ejes fisiopatológicos a la disregulación redox. En la esquizofrenia se ha encontrado disminución en los sistemas de defensa antioxidante y aumento en la peroxidación de lípidos, tanto en tejidos periféricos de los pacientes como en estudios post mortem de sus cerebros. Hasta el momento, no es claro si esta disregulación redox es debida a un exceso en la producción de ERO, a una disminución en los mecanismos antioxidantes o a ambos. No obstante, se ha propuesto que el defecto genético en la síntesis del glutatión puede ser el evento inicial de la falla en las defensas antioxidantes, en contraste con las enfermedades neurodegenerativas, en donde la disminución del glutatión está acompañada del estrés oxidativo por disfunción de los complejos I y IV mitocondriales o por la toxicidad de los péptidos amiloides.
En la esquizofrenia se ha encontrado una disminución significativa en los niveles de glutatión en el líquido cerebroespinal de pacientes que presentan este padecimiento y que no han consumido antipsicóticos (27% de disminución). Aunado a este hallazgo, estudios con espectroscopia de resonancia magnética del protón han mostrado que existe una disminución del 50% en la concentración de glutatión en la corteza frontal de pacientes con esquizofrenia, comparado con pacientes controles.
Se han demostrado varios polimorfismos en los genes que codifican para las enzimas del metabolismo del glutatión. La enzima reguladora de la síntesis de glutatión, la GluCys sintetasa (o GCL), está constituida por dos subunidades, una moduladora (GCLM) y la otra catalítica (GCLC). Los polimorfismos de este gen se han asociado con la esquizofrenia, y se han clasificado en genotipos de bajo riesgo y de alto riesgo. Los genotipos de alto riesgo están presentes en 35-40% de los pacientes. El cultivo de fibroblastos de estos pacientes mostró menor actividad de GLC y menor concentración de GSH. También se ha observado polimorfismo en los genes de las isoenzimas de la GST (GSTM1, GSTT1, GSTP1 y GSTA1), encontrándose que la combinación de ellos tiene mayor riesgo para la presentación de la esquizofrenia.
La exposición al estrés oxidativo en diferentes estados del neurodesarrollo afecta al menos dos procesos que son disfuncionales en la esquizofrenia: La hipofunción de los receptores NMDA glutamatérgicos y una mielinización deficiente.
Los receptores NMDA son sensibles al ambiente redox, su actividad se disminuye en condiciones de estrés oxidativo. La deficiencia de GSH conduce a una respuesta disminuída de estos receptores; por el contrario, su funcionamiento adecuado incluye la estimulación del sistema tiorredoxina perirredoxina, lo que explica que la hipofunción de estos receptores contribuya al estrés oxidativo. La dopamina disminuye la respuesta de los receptores NMDA cuando el GSH está disminuído, pero en concentración normal de GSH la dopamina estimula los receptores NMDA.
La mielinización mediada por los oligodendrocitos es sensible al estrés oxidativo, ya que en condiciones de incremento de ERO disminuye su proliferación celular y la mielinización. El defecto en la mielinización puede afectar la velocidad de conducción axonal y alterar los procesos de sincronización durante el desarrollo. La mielinización cortical está presente durante la adolescencia tardía en las regiones prefrontal y temporal, lo que podría explicar que el período clínico de la esquizofrenia se manifiesta en la etapa adulta. Durante el desarrollo de niños y adolescentes de alto riesgo para desarrollar esquizofrenia se ha observado que la mielinización es menor en comparación con sujetos control de edades similares.
